精選 | Siglec-15抗體很可能成為對PD-1抗體無效腫瘤的克星

來源:癌度? 聚焦oncology ?? 發表時間:2019-3-11

腫瘤免疫治療藥物的出現改變了腫瘤治療的模式,其中PD-1抗體成為其中的佼佼者,為廣大腫瘤患者帶來了新的希望,但PD-1抗體對實體瘤的總體有效率只有20%~30%,因此尋找新的藥物靶點成為提高腫瘤免疫治療的新路徑。最近,來自美國耶魯大學的陳列平教授在Nature Medicine上發表的1篇文章提出了一條全新的抗腫瘤靶點——Siglec-15,有望成為對PD-1抗體無效腫瘤的克星。

以PD-1抗體為代表的腫瘤免疫療法就如同春雨一般,滋潤了腫瘤患者及其家屬長期干枯的心,患者們熟悉了這位能延長生存期,耐受性更好的朋友,希望能在它的陪同下走得更遠,走得更好。

然而PD-1抗體的對實體瘤總體上只有20%~30%的有效率。這是由于人體的免疫系統像千手觀音一般能多管齊下對付腫瘤細胞,腫瘤細胞又如同孫悟空一般能七十二變逃過免疫系統的追殺,而PD-1抗體僅恢復千手觀音的某一只手阻止腫瘤細胞。所以,提高腫瘤免疫療法的有效性的一個辦法就是尋找新的用藥靶點,恢復千手觀音另外的手,去阻止腫瘤細胞。

每次看到意義非凡的研究,小編都會心跳加快、激動不已。今天就給大家分享一篇讓小編怦然心動的研究,來自于美國耶魯大學的華人科學家陳列平教授課題組(又是陳列平教授!將PD-1抗體推向臨床應用貢獻最大的人也是他!)在著名的學術雜志《Nature Medicine》上發表的一篇關于新型免疫療法靶點Siglec-15的文章,提出他們發現了一條全新的抗腫瘤靶點。

更關鍵的是,發現相應的潛力的明星藥物Siglec-15抗體。

該文章一出,立即一石激起千層浪。為什么這篇文章和Siglec靶點能反響巨大?

究其原因,主要是該研究實驗設計完整結果十分振奮人心。


高通量體外篩選實驗尋找到具有免疫抑制活性的Siglec-15

實驗還發現,Siglec-15與PD-1類似,在多種腫瘤細胞中含量明顯增加,例如結腸癌、甲狀腺癌、子宮癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌等。這就暗示Siglec-15和PD-1一樣,是腫瘤細胞逃脫免疫細胞追殺的辦法之一,可用于免疫治療新靶標。

圖1 篩選平臺示意圖

Siglec-15抗體很可能成為對PD-1抗體無效腫瘤的克星

實驗還發現,那些對PD-1/PD-L1抗體不響應的腫瘤,Siglec-15抗體可能就是它們的克星。Siglec-15抗體的抗癌作用很可能正好與PD-1抗體互補。?

體外細胞試驗證明Siglec-15蛋白能顯著抑制免疫T細胞的活性


小鼠實驗證明Siglec-15免疫抑制活性


圖2 ?Siglec-15抗體在小鼠模型上具有良好的抑制腫瘤生長效果

該課題研究人員又制造出靶標Siglec-15特異性的單抗α-S15,將其用于多種小鼠腫瘤的模型中,發現α-S15能阻斷Siglec-15蛋白免疫抑制的作用,達到破壞腫瘤細胞逃過免疫細胞追殺的目的,具有成為抗腫瘤藥物的潛力和實力!

Siglec-15單抗不僅僅發展到動物實驗階段,目前已經進入人體臨床試驗階段。第一個人源化Siglec-15抗體NC318的臨床1/2期研究(NCT03665285)已經在2018年底招募患者了。適應癥為多種實體瘤,包括肺癌、子宮癌、頭頸癌等,預計2021年5月能完成2期臨床試驗。我們熱切期望人源化Siglec-15抗體NC318的臨床1/2期研究取得成功,像當年的PD-1抗體一樣振奮人心。

圖3 ?臨床試驗招募頁面

值得注意的是,Siglec-15的單抗不僅僅是PD-1以外的另一個有治療活性的單抗,作為一款全新的免疫藥物,治療應用潛力巨大,意義非凡。

1)會為PD-1療法無效的患者提供替代治療方案;由于在腫瘤細胞內,Siglec-15和PD-1的表達水平是此消彼長的。PD-1的抗體無效的腫瘤,很大希望落入Siglec-15抗體的火力點,Siglec-15抗體能為PD-1療法無效的患者帶來光明!

2)與PD-1單抗聯合用藥,發揮1+1大于2的功效,增加PD-1有效性;

3)全新靶點的問世將吸引科學家和藥企針對該平臺開發新藥,更多的單抗藥品將出現;

4)Siglec-15是華人科學家的研究成果,有望激勵我國科研人員,提高我國制藥創新水平。

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