《自然》:絕了絕了!癌細胞利用T細胞的胞啃作用,把自己的抗原給了CAR-T細胞,讓CAR-T自相殘殺丨科學大發現

?來源:奇點糕? 奇點網 ? ?? 發表時間:2019-3-29?

癌細胞確實讓我們深惡痛絕。不過可恨之人必有可憐之處,癌細胞的生活也并不容易,無時無刻不在面對免疫系統的圍追堵截。?

為了逃避免疫系統的追殺,癌細胞可謂使盡了渾身解數,或表達PD-L1等免疫抑制分子,或減少呈遞抗原的MHC分子表達,把自己隱藏起來。

然而昨天這項研究恐怕又要刷新我們對癌細胞偽裝能力的認識了。紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Mohamad Hamieh和Michel Sadelain等研究發現,面對來勢洶洶的CAR-T治療,癌細胞竟然能把自身的抗原轉移到CAR-T細胞上,在逃避免疫治療的同時讓CAR-T細胞自相殘殺。相關研究發表在Nature上[1]。?

Michel Sadelain的研究團隊

?CAR-T治療,通過在患者自身的T細胞上引入腫瘤特異性嵌合抗原受體,讓T細胞能更好地識別殺傷腫瘤,在很多血液系統腫瘤中取得了很好的效果[2]。

?不過CAR-T效果雖好,腫瘤復發的問題卻也屢見不鮮。而這些復發的癌細胞上,原本被CAR-T靶向的抗原,要么完全消失,要么大幅減少,讓腫瘤對CAR-T治療產生了耐藥性[3]。

?其中,完全丟失主要是由腫瘤的各種基因突變造成的[4],但那些抗原靶點大幅下調,卻沒有完全消失的癌細胞,是怎么讓抗原靶點下調的卻一直不清楚。對此,研究人員展開了研究。?

?研究人員對急性淋巴細胞白血病(ALL)模型小鼠,給予了有限的,分別攜帶CD28(19-28ζ)或者4-1BB(19-BBζ)共刺激因子的CAR-T治療,模擬了CAR-T治療后的復發。

?2周后,輸入的CAR-T消耗殆盡后,研究人員發現接受19-BBζ治療的小鼠中的癌細胞上,CD19的表達量,從原來的平均每個細胞表達11000個CD19,下降到了4500個/細胞。但接受19-28ζ治療的小鼠中,癌細胞CD19表達量沒有變化。

?為了搞清這些少了的CD19去哪了,研究人員在體外把癌細胞和19-BBζ共培養。僅僅1小時后,癌細胞上的CD19就大幅下降了,不過癌細胞中CD19的mRNA水平卻沒有明顯的變化,而在共培養的19-BBζ CAR-T細胞上卻出現了大量的CD19

?莫非癌細胞表面的CD19跑到了CAR-T細胞上?

研究人員給癌細胞的CD19分子接上了個熒光標簽,共培養后,19-BBζ細胞表面果然出現了帶熒光標簽的CD19還真是癌細胞把自己的表面抗原轉移給了CAR-T細胞!?

共培養下,癌細胞上CD19減少,而CAR-T上出現CD19

進一步研究發現,只有那些具有胞啃(trogocytosis,別笑,真這么翻譯)能力的19-BBζ細胞,才會接受癌細胞上的靶抗原。

胞啃(實在忍不住就笑吧)是指淋巴細胞通過免疫突觸,從抗原提呈細胞上啃下了一部分表面分子[5]。胞啃的功能目前還不是很清楚,可能對免疫反應的誘導和調節,以及其他細胞系統的控制有重要作用。不過在這里,胞啃成為了癌細胞對抗免疫治療的利器

除了減少癌細胞上的抗原數量,讓癌細胞耐藥外,胞啃還讓CAR-T細胞帶上了它所要攻擊的靶點,使它們互相殘殺。?

胞啃、粘附和吞噬

此外,治療B細胞白血病的其它CAR-T靶點,如CD22、成熟B細胞抗原(BCMA)和間皮素(mesothelin)等,在相應的CAR-T治療中,也出現了被靶向的癌細胞抗原轉移到相應CAR-T細胞上的現象?

這一免疫治療耐藥機制或許普遍存在!

不過對于這種耐藥,研究人員也給出了他們的解決方法——多靶點CAR-T治療。在開始就聯合使用19-BBζ和22-28ζCAR-T細胞,甚至讓全部小鼠都活過了80天的試驗期。?

?這么狡猾的癌細胞,最終還是被降服了。

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