《細胞》子刊:CAR-T輕取實體瘤!科學家發現以B7-H3為靶點的CAR-T治療,可消滅多種實體瘤,且無副作用丨科學大發現


來源:奇點糕 奇點網 ?? 發表時間:2019-3-27

近期關注奇點網的讀者可能都注意到了,PD-(L)1抑制劑繼續在癌癥治療領域高歌猛進,適用范圍不斷擴大,治療效果也不停提升。

?但是,承載人們更大希望的CAR-T細胞療法,在被批準了兩個適應癥后,卻放慢了腳步。在面對很多實體瘤時,遇到了的阻礙。其中一個重要原因在于,人們很難在實體瘤細胞表面找到合適的靶點,引導CAR-T細胞發動攻擊[1]。

最近,北卡羅來納大學的Gianpietro Dotti教授帶領的團隊,終于成功地為CAR-T細胞找到了一個合適的攻擊目標——B7-H3。裝上B7-H3抗體的CAR-T細胞,能成功抑制人類胰腺導管腺癌、卵巢癌和成神經細胞瘤等實體瘤的生長。

而且,當他們共激活這個新型CAR-T細胞的4-1BB后,發現能夠明顯降低其PD-1的水平,大大增強CAR-T細胞的抗腫瘤效果,在一組實驗中,使腫瘤小鼠的存活率達到100%,而且沒有發現可檢測到的副作用。相關論文發表在著名學術期刊《癌癥細胞》上[2]。?

Gianpietro Dotti教授

?目前,兩個獲批的CAR-T細胞適應癥,都是針對B細胞惡性腫瘤的[3]。因為B細胞惡性腫瘤表面會特異性的高表達一種叫CD19的蛋白(抗原),使得人們能為CAR-T細胞裝上針對CD19蛋白的制導系統(CD19抗體),對相關腫瘤發動精確打擊[4]。

但是這種優良的靶點在很多實體瘤中卻很難尋找。

?一方面是實體瘤細胞表面的大多數抗原,在正常組織中也存在;另一方面,一個實體瘤內部會有多種類型的腫瘤細胞(異質性),這些細胞相互之間攜帶的抗原都有所不同,如果不能對一個實體瘤內的癌細胞進行飽和攻擊,治療很難成功[1]。

?這些問題嚴重束縛了CAR-T前進的腳步。

實體瘤內部有各種細胞

?不過,好的靶點雖然難找,但科學家并沒有停止搜尋。Dotti教授就一直在為CAR-T尋找攻擊實體瘤的新靶點,拓展CAR-T療法的適用范圍。

?經過查閱文獻,他的團隊將目標鎖定在一個叫B7-H3的蛋白身上。

?B7-H3又名CD276,也是一個在細胞表面表達的免疫檢查點分子,能減少T細胞釋放干擾素,并減弱自然殺傷細胞的細胞毒活性,起到免疫負調節的作用。B7-H3蛋白在正常人體組織,如前列腺、乳腺、胎盤、肝臟、結腸和淋巴器官中表達很少[5]。

?但是,近期卻發現其在很多惡性腫瘤中異常地高表達且與多種癌癥的不良預后相關,包括胰腺導管腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、腎透明細胞癌等[2]。

于是,研究人員試驗了抑制腫瘤B7-H3的效果,發現B7-H3單抗在腫瘤小鼠中表現出了明顯的抗腫瘤活性,隨后,幾個I期臨床試驗也顯示其安全性良好[6]。

?

顯然,B7-H3是一個很具潛力的CAR-T靶點。它是否能破解CAR-T治療在實體瘤上的困局呢?

Dotti團隊通過實驗給了我們答案。

他們把目標瞄準了高表達B7-H3蛋白的癌癥之王——胰腺導管腺癌(PDAC,90%的胰腺癌都是PDAC)。

研究人員將B7-H3單抗安裝在CAR-T細胞上,制成B7-H3.CAR-T細胞。他們先是在體外檢測了這種新型的CAR-T細胞,對PDAC細胞系的作用。發現B7-H3.CAR-T細胞能夠明顯抑制該癌細胞的生長,證明其在體外是具有抗腫瘤活性的。

?隨后,他們又在小鼠體內,試驗了B7-H3.CAR-T細胞對腫瘤細胞的抑制效果。

?將PDAC細胞系移植到小鼠胰臟中,12天后,又將B7-H3.CAR-T細胞或對照細胞通過靜脈注入小鼠體內。檢測發現,在小鼠體內, B7-H3.CAR-T細胞能夠明顯抑制腫瘤細胞的生長。證明其在體內的抗癌效果也是沒有問題的。

小鼠體內的癌細胞被控制在一個很低的范圍內

?接下來,就是真正的考驗了,檢測B7-H3.CAR-T細胞對實體瘤的效果。

?研究者將病人的PDAC組織移植到小鼠身上,構建實體瘤模型,一段時間后,用B7-H3.CAR-T細胞進行處理。檢測發現B7-H3.CAR-T細胞能夠顯著減少腫瘤組織的體積,而對照組中靶向CD19的CAR-T細胞就沒什么的效果了。這個實驗證明,靶向B7-H3抗體的CAR-T細胞能成功壓制PDAV。

?我們曾報道過,科學家給CAR-T細胞穿上PD-1抗體裝甲,將兩種免疫治療方法結合,對實體瘤有奇效。

Dotti團隊借鑒了這個思路,對B7-H3.CAR T細胞進行了升級改造。

不過他們選擇的不是PD-(L)1抗體,而是一種激活型免疫檢查點分子——4-1BB(CD137)。已有研究表明,激活4-1BB分子能提升T細胞的活性,提升腫瘤免疫治療效率,目前4-1BB激活型抗體藥物正在臨床試驗中。

研究人員構建了共激活4-1BB的B7-H3.CAR -T細胞,然后注射腫瘤小鼠,發現抗腫瘤效果得到了極大提升。甚至在一組實驗中,將腫瘤小鼠的存活率提高到了100%!有意思的是,研究人員還發現B7-H3.CAR –T細胞PD-1的表達量更低,對表達PD-(L)1陽性的腫瘤治療效果更好。?

共激活4-1BB的B7-H3.CAR -T細胞,抗癌效果大幅提升

?除了PDAC外,B7-H3還在很多其他腫瘤細胞中有高表達,這意味著B7-H3.CAR-T細胞也可能用來治療這些腫瘤,如卵巢癌、成神經細胞瘤等

研究人員構建卵巢癌和成神經細胞瘤的小鼠模型中,試驗了B7-H3.CAR -T細胞的治療效果,不出意外,這兩種腫瘤也被明顯抑制了。

?這些研究表明,靶向B7-H3的CAR-T細胞,對多種實體瘤有明顯的治療效果,極具臨床轉化價值。

?不過, B7-H3.CAR-T細胞在進入臨床前,須保證不會對人體有副作用,首要的一點就是保證其不會攻擊人體的正常組織。研究人員通過在小鼠、人體細胞和組織中對B7-H3.CAR-T細胞進行檢查,都沒有發現明顯的毒副作用,安全性得到了初步保證。

?論文作者表示,這些結果將鼓勵他們推動B7-H3.CAR-T細胞的臨床應用

如涉及知識產權,請與我司聯系!?



[關閉窗口]
ICP備案號: 浙ICP備18020885號 Copyright2018 版權所有:浙江時邁藥業有限公司 DESIGNBY:5ISJ.COM
江苏体彩11选5